Sunitinibs

Sunitinibs ir vēža zāles un tiek izmantots kuņģa-zarnu trakta stromas audzējiem (GIST), aizkuņģa dziedzera neiroendokrīniem audzējiem vai nieru šūnu audzējiem, kurus ķirurģiski vairs nevar noņemt. To tirgo ar tirdzniecības nosaukumu Sutent®, un to ražo Pfizer. Sunitinibs, mijiedarbojoties ar vairogdziedzera hormoniem, var izraisīt vairākas blakusparādības.

Kas ir Sunitinib?

Sunitinibs ir tā saucamais tirozīnkināzes receptoru inhibitors, un to lieto tādu īpašu vēža formu ārstēšanā, kuras vairs nevar ķirurģiski ārstēt. Sunitiniba aktīvā viela satur aromātisku skeletu ar sarežģītu ķīmisko struktūru. Tā ķīmiskā molekulārā formula ir C22H27FN4O2.

Sunitinibu lieto kā aizstājēju, ja terapija ar imatinibu nav pieļaujama. Imatinibs ir arī tirozīnkināzes receptoru inhibitors. Receptoru tirozīnkināzes ir atbildīgas par fosfātu grupu pārnešanu uz tirozīna atlikumiem olbaltumvielu ietvaros. Atbilstošie proteīni tiek ievērojami ietekmēti to darbībā. Receptoru tirozīnkināzes šūnā pastarpina visas signāla kaskādes.

Tajā pašā laikā tie ietekmē arī šūnu proliferāciju, t.i. H. šūnu pavairošanu caur šūnu dalīšanos, jo tās darbojas arī kā augšanas faktoru receptori. Īpaši tie ir augšanas faktori VEGF, PDGF, c-Kit, FLT, RET vai CSF. VEGF (asinsvadu endotēlija augšanas faktors) darbojas kā signālmolekuls un stimulē asinsvadu veidošanos (asinsvadu ģenēze). Augšanas faktors PDGF (no trombocītiem iegūtais augšanas faktors) darbojas kā mitogēns (šūnu dalīšanās stimulators), jo īpaši saistaudu šūnām. Jo īpaši olbaltumvielu c-komplekts pastarpina šūnu proliferāciju cilmes šūnām.

Visiem citiem augšanas faktoriem ir liela loma arī šūnu dalīšanā. Ja tie veidojas lielākā mērā, tiek stimulēta arī šūnu dalīšanās un var veidoties vēža audzējs. Iepriekš minētajiem augšanas faktoriem ir nozīme kuņģa-zarnu trakta stromas audzēju (GIST), aizkuņģa dziedzera neiroendokrīno audzēju (NET) un nieru šūnu karcinomu attīstībā.

GIST ir reti saistaudu audzēji gremošanas traktā. Neiroendokrīni audzēji ir arī reti un stimulē noteiktu hormonu ražošanu. Bloķējot augšanas faktora receptorus, zāles sunitinibs var ierobežot to darbību un tādējādi kavēt vēža augšanu.

Farmakoloģiskā iedarbība

Sunitinibam ir inhibējoša iedarbība uz noteiktu vēža šūnu augšanu. Īpaši tas attiecas uz saistaudu šūnām gremošanas traktā, nierēs un neiroendokrīnajos audzējos. Aktīvā viela bloķē tā saucamās receptoru tirozīnkināzes.

Tirozīnkināzes ir fermenti, kas pārnes fosfātu grupas uz citu olbaltumvielu tirozīna atlikumiem. Olbaltumvielu fosforilētās vietas atpazīst citu olbaltumvielu SH2 domēni. Tie saistās ar fosforilizētajām vietām un tādējādi nodrošina signālu pārraidi.

SH2 domēns ir raksturīgs olbaltumvielu segments ar aptuveni 100 aminoskābēm. Sakarā ar šo saistīšanos olbaltumvielās notiek konformācijas izmaiņas, kuras tiek nodotas citiem proteīniem. No tā izveidojas signāla kaskāde. Receptoru tirozīnkināzes fosforilizē receptoru olbaltumvielas, kas kalpo kā olbaltumvielu dokstacijas punkti, kas pēc tam tiek aktivizētas saistīšanās dēļ un tālāk mediē noteiktu iedarbību. Šajos proteīnos ietilpst arī augšanas faktori, kas ir atbildīgi par šūnu proliferāciju. Palielinoties augšanas faktoru veidošanās procesam, šūnu augšana var iziet ārpus kontroles, izraisot vēža attīstību.

Tā kā augšanas faktori savu iedarbību var attīstīt tikai tad, kad tie saistās ar receptoriem, to kavēšana var palīdzēt apturēt vēža audzēju augšanu.

Receptors savukārt ir spējīgs saistīties ar augšanas faktoriem fosforilēšanās dēļ, ko veic receptoru tirozīnkināzes. Tomēr, ja zāles sunitinib bloķē receptoru tirozīnkināzes, saistīšanās ar augšanas faktoriem nenotiek. Tādējādi augšanas faktori paliek neaktīvi un nesūta signālu šūnu augšanai. Vēža audzēju gadījumā tas nozīmē augšanas apstāšanos vai palēninātu augšanu.

Lietošana medicīnā un lietošana

Kā jau aprakstīts, zāles sunitinibu lieto īpašos vēža gadījumos, piemēram, kuņģa-zarnu trakta stromas audzējos (GIST), neiroendokrīnos audzējos aizkuņģa dziedzerī vai nieru šūnu karcinomā. Tomēr tur to lieto tikai nedarbojamiem vēža audzējiem vai metastāžu veidošanai.

Turklāt Sunitinibs tiek izmantots kā aizstājējpreparāts, ja terapija ar narkotikām Imatinib rada nopietnas blakusparādības. Pētījumi liecina, ka tas īpaši labi iedarbojas uz minētajiem audzējiem. Dažos gadījumos ar sunitinibu ārstēto pacientu dzīves ilgums varētu būt divkāršojies, salīdzinot ar neārstētiem pacientiem. Turklāt var parādīt, ka ārstēto personu dzīves kvalitāte ievērojami uzlabojas.

Sunitinib darbojas ilgu laiku pēc tā ieņemšanas. Tā pussabrukšanas periods ir aptuveni 40 līdz 60 stundas. Organismā to metabolizē enzīms CYP3A4 (citohroms P450 3A4), tādējādi iegūstot vēl lielāku efektivitāti. Metabolīts darbojas pat ilgāk nekā pati aktīvā viela.

Riski un blakusparādības

Lietojot sunitinibu, ir blakusparādības. Tiek novērots nogurums, caureja, paaugstināts asinsspiediens, asiņošana no deguna, mutes gļotādas iekaisums vai tā sauktais roku-kāju sindroms. Rokas-pēdas sindroms izraisa sāpīgu apsārtumu un pietūkumu pēdu un plaukstu zolēs. Parasti šis sindroms ir ķermeņa reakcija uz citotoksisku zāļu ievadīšanu.

Vēl viena sunitiniba blakusparādība ir enzīma vairogdziedzera peroksidāzes kavēšana. Vairogdziedzera peroksidāze ir atbildīga par joda iekļaušanu tirozīnā, veidojot vairogdziedzera hormonus T3 un T4. Ārstēšanas laikā ar sunitinibu tas var izraisīt nepietiekamu vairogdziedzera darbību. Bieži vien tāpēc, ka sunitiniba ķīmijterapijas laikā novērotais nogurums ir saistīts ar nogurumu.

Sunitinibu nedrīkst lietot paaugstinātas jutības gadījumā pret aktīvo vielu.