Fermentu aizstājterapija lieto lizosomu uzglabāšanas slimību ārstēšanai, kurās enzīmu trūkums noved pie patoloģiskas sadalīšanās produktu uzkrāšanās šūnu lizosomās.
Ģenētisko defektu dēļ trūkstošos fermentus kompensē ar regulārām intravenozām infūzijām. Tā kā infuzētie sintētiskie fermenti to molekulārā lieluma dēļ nevar šķērsot hematoencefālisko barjeru, terapija darbojas tikai tām lizosomu uzglabāšanas slimībām, kuras neietekmē centrālo nervu sistēmu.
Kas ir enzīmu aizstājterapija?
Lizosomas ir īpašas šūnu organellas, kurās svešas un endogēnas vielas tiek sadalītas un daļēji pārstrādātas. Vielu noārdīšanai un pārvadāšanai nepieciešami īpaši hidrolizējoši fermenti. Tās ir proteāzes, nukleāzes, lipāzes un transportējošās vielas.
Vairāki zināmi ģenētiski defekti var izraisīt noteiktu enzīmu mazspēju, tāpēc daži noārdīšanās produkti uzkrājas lizosomās patoloģiskos daudzumos un uzkrājas, līdz tie nekontrolēti nonāk ārpusšūnu matricā, t.i., starpšūnu telpās. Visi ģenētiskie defekti, kas izraisa vismaz vienas nepieciešamās hidrolāzes mazspēju, ir apkopoti terminā lizosomu uzglabāšanas slimība. Fermentu aizstājterapija (ERT, enzīmu aizstājterapija) izmanto, lai aizstātu trūkstošos endogēnos enzīmus ar sintētiski ražotiem fermentiem.
Tā kā hidrolāzes sastāv no salīdzinoši lielām molekulām, tās nevar absorbēt zarnās, pirms tās nav sadalītas un inaktivētas, tāpēc tās var ievadīt tikai intravenozas infūzijas veidā. Tomēr fermenta molekulu lielums neļauj šķērsot arī asins-smadzeņu barjeru, tāpēc terapija var būt efektīva tikai tām lizosomu uzglabāšanas slimībām, kuras neietekmē centrālo nervu sistēmu (CNS).
Funkcija, efekts un mērķi
Ir zināmi vairāk nekā 50 dažādu lizosomu metabolisma traucējumu, un katru no tiem var izsekot līdz monoģenētiskam defektam. Lizosomu uzglabāšanas slimības var iedalīt septiņās dažādās klasēs atkarībā no pārmērīgi uzglabātajām vielām esošā enzīma defekta dēļ.
Mukopolisaharīdozes un oligosaharozes ir galvenokārt piemērotas ERT. ERT mērķis vienmēr ir kompensēt specifiskā enzīma deficītu, izmantojot mākslīgi piegādātus fermentus, lai slimība apstājas vai vismaz būtu maigāka. Precīzāk, rezerves fermenti ir pieejami šādām lizosomu uzglabāšanas slimībām:
- Gošē slimība
- Pompes slimība
- Fabija slimība
- Hurlera-Pfaundlera sindroms (mukopolisaharidoze I)
- Mednieka slimība (mukopolisaharoze II)
• Maroteaux-Lamy sindroms (mukopolisaharidoze VI) • Nīmans-Pick
Gošē slimība ir visizplatītākā lizosomu uzglabāšanas slimība. Tas notiek trīs dažādos variantos, no kuriem divi ietekmē arī nervu sistēmu. Neneiropātiskā formā īpaši tiek ietekmēta liesa, kas ievērojami paplašinās un noved pie sekundāriem bojājumiem, piemēram, anēmijas un kaulu smadzeņu bojājumiem. Tipiski simptomi ir kaulu un locītavu sāpes un asinsrites traucējumi. Slimības akūtais neiropātiskais variants rāda smagu gaitu un piedāvā mazas iespējas izdzīvot pēc pirmajiem diviem dzīves gadiem.
Uzglabāšanas slimība Pompe slimība ir saistīta ar fermenta alfa-1,4-glikozidāzes deficītu, kas ir iesaistīts daudzos metabolisma procesos. Pompe slimība izraisa milzīgu sirds paplašināšanos (kardiomegāliju) un sirds mazspēju. Ir agri, nopietni kursi, kas parādās pirmajos dzīves mēnešos, kā arī maigākās formas, kas parādās tikai vēlākajos dzīves gados.
Fabija slimību izraisa ar X saistīts ģenētiskais defekts, tāpēc uzglabāšanas slimība var ietekmēt tikai zēnus un vīriešus. Slimība parasti izraisa simptomus attīstītā bērnībā, ieskaitot sāpju lēkmes, ādas keratomas, nieru darbības traucējumus un sirds muskuļa bojājumus. Fermenta alfa-galaktozidāzes A deficīts noved pie keramīda triheksozīda uzkrāšanās, kas ir simptomu izraisīšanas iemesls, kas var ietekmēt arī autonomo nervu sistēmu.
Nav nekas neparasts, ka bojājumi var izraisīt sirdslēkmi, nieru infarktu vai pat insultu. Hurlera-Pfaundlera sindroms ir pazīstams arī kā I tipa mukopolisaharīdoze, un to izraisa glikozaminoglikāna metabolisma traucējumi. Slimība ir saistīta ar ļoti daudziem simptomiem, tai skaitā ar smagiem garīgās attīstības traucējumiem un smagām skeleta izmaiņām. Slimības gaita ir smaga, tāpēc vidējais paredzamais dzīves ilgums ir no 11 līdz 14 gadiem. Hantera slimība atbilst 2. tipa mukopolisaharozei, un to, tāpat kā Hurlera slimību, izraisa ar X saistīts defekts. Slimību raksturo dažāda smaguma kursi, sākot no agrā bērnībā līdz viegliem kursiem, kas parādās tikai pieaugušiem vīriešiem.
Sakarā ar visizplatītākajiem sirds simptomiem, piemēram, sirds vārstuļa defektiem un sirds muskuļa problēmām, dzīves ilgums svārstās no normāla līdz nedaudz ierobežotam. Maroteaux-Lamy sindroms (MPS VI) ir viena no mukopolisaharīdēm, kas tiek mantotas autosomāli recesīvā veidā, jo izraisošais gēna defekts neatrodas X hromosomā. Slimība ir ļoti reti sastopama - vienā gadījumā uz 455 000 dzimušajiem. Ir zināmas vieglas un smagas formas.
Simptomi ir palielinātas aknas un liesa, karpālā kanāla sindroms un izmaiņas sirds vārstos. Niemann-Pick B ir sfingomielīna lipidoze, kas ir viena no lizosomu uzkrāšanās slimībām un ko izraisa ģenētisks defekts 11. hromosomā. Kaut arī slimības B tips galvenokārt ietekmē aknas un liesu, A tipam ir arī ievērojamas neironu problēmas.
Jūs varat atrast savus medikamentus šeit
➔ Sāpju zālesRiski, blakusparādības un briesmas
Tā kā daudzas lizosomu uzglabāšanas slimības, kuras var ārstēt ar enzīmu aizstājterapiju, notiek smagā kursā ar attiecīgi paaugstinātu mirstības līmeni, ERT vislielākais risks ir tas, ka izvēlētais aizstājējferments nedarbojas vai darbojas tikai pārāk vāji.
Cits risks ir mazāk saistīts ar pašu terapiju nekā fakts, ka pamata slimība tiek atzīta par vēlu, lai ERT varētu apstāties kursa gaitā, bet jau radītais kaitējums nevar atjaunoties. Aptuveni katrs otrais ārstētais pacients īslaicīgi reaģē uz uzlējumu ar tādiem simptomiem kā drudzis un drebuļi. Iemesli tam vēl nav pilnībā izprotami. Daži pacienti reaģē, veidojot antivielas, un ir bijuši gadījumi, kad pacienti ir reaģējuši ar izsitumiem un bronhu spazmām.
